Город Фортуну, столицу развлечений, заполонили ходячие мертвецы. Отныне каждый житель этого огромного мегаполиса — участник кровавого реалити-шоу и должен драться сам за себя. У кого-то это получается лучше, у кого-то — хуже. 

Главный герой игры — Чак Грин, экс-чемпион мира мотокроссу. Он — один из тех, кто готов сражаться до последнего, невзирая на трудности и подавляющее численное превосходство противника. Во время страшных событий в Вегасе Чак потерял любимую жену, а его дочь Кейти была укушена. Спасая девочку от зомбирования, он должен делать все от него зависящее, чтобы ежедневно давать ей дозу препарата «Зомбрекс». Кроме того, Чак ведет расследование с целью выяснить причины, спровоцировавшие нашествие зомби на Фортуну.

Resident Evil: Operation Raccoon City — классический шутер от третьего лица, рассчитанный на совместное прохождение. Действие игры разворачивается в хорошо знакомой — темной и жестокой — вселенной Resident Evil. Игроки станут участниками событий Resident Evil 2 и Resident Evil 3, однако на этот раз они освещаются с нового ракурса. Сражения будут происходить в разнообразных декорациях, противостоять придется не только вражеским отрядам, но также зомби и биоорганическому оружию (Bio-Organic Weapons — B.O.W’s). Это привнесет в игру элемент неожиданности, а также потребует быстро анализировать ситуацию и искать подход к каждому врагу.

Сентябрь 1998 года. Злополучный город Раккун-Сити переживает страшные последствия заражения смертельно опасным Т-вирусом, который был создан в лаборатории корпорации Umbrella и выпущен в городскую систему водоснабжения. Чтобы скрыть преступление, Umbrella посылает элитный отряд наемников уничтожить улики, доказывающие ее причастность к происходящему и, конечно, всех очевидцев. Узнав об этом плане, правительство США, в свою очередь, командирует в Раккун-Сити подразделение спецназа с целью раздобыть доказательства распространения вирусной инфекции и виновности в этом Umbrella…